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Paul Vitti (Robert De Niro) está preso, mas logo será solto e precisará dos conselhos do psiquiatra Ben Sobel (Billy Crystal) para se readaptar à vida fora da cadeia. Ao reencontrar Sobel, Vitti logo percebe que ele está com problemas para lidar com sua nova família, após se casar com Laura (Lisa Kudrow). É quando o mafioso decide usar sua experiência de anos para ajudar o amigo analista.
Mike descobre que ser o melhor colecionador de gargalhadas da Monsters, Inc. tem seus benefícios, como ganhar dinheiro suficiente para comprar um carro com tração nas seis rodas carregado de gadgets. Esse cheiro de carro novo não dura o tempo suficiente, no entanto, quando Sulley inicia um infeliz teste de estrada que ensina a Mike o verdadeiro significado do remorso do comprador. O orgulho de Mike em suas novas rodas só é superado pela falta de habilidades de Sulley no painel de controle. ...
O astro do susto, Sulley, e seu falante assistente, Mike, trabalham na Monstros S.A., a maior fábrica de processamento de gritos da cidade de Monstrópolis. A principal fonte de energia do mundo dos monstros provém da coleta dos gritos das crianças humanas. Os monstros acreditam que as crianças são tóxicas, e entram em pânico quando uma menininha invade seu mundo. Sulley e Mike fazem de tudo para levar a garota de volta para casa, mas enfrentam desafios monstruosos e algumas situações ...